【命中特區】志聖生物技術學A02,p76-82/總複習講義1W,p119-124
- 抗體多樣化主要是經由基因重排
- 二條輕鏈：κ與λ
輕鏈DNA重排：V-J 組合。不同L x V x J = 輕鏈表達數量。 - 五種主要的重鏈：α、δ、ε、γ、μ。分別製造岀IgA、IgD、IgE、IgG、IgM。
重鏈DNA重排：V-D-J 組合。不同L x V x D x J x C = 重鏈表達數量。 - 重鏈數 x 輕鏈數，逢機組合成抗體數量。
- Somatic hypermutation（體細胞的高度變異）
- 起始物是AID（activation-induced cytidine deaminase，為一種脫胺酵素），作用在胞嘧啶（ C）上使之轉變為尿嘧啶（U），接著再透過MSH2/6基因上的mismatch repair，造成A：T位置上的突變
- 透過UNG（uracil-DNA glycosylase，一種脫鹼基酵素）將Uridine上的鹼基去除，使之變成abasic site（無鹼基位置），然後透過REV1基因上的DNA修復酵素，造成C：G位置上的突變
- Class switch（抗體種類的轉換）
一種可以使得B細胞所生產的抗體從一種類型轉變成另一種類型（例如從IgM轉換成IgG）的生物學機制。原始的成熟B細胞生產IgM和IgD這兩種抗體，免疫球蛋白基因座的頭兩個重鏈片段即生產這兩者。經過抗原激活的B細胞會發生增殖，這些激活且增殖的B細胞，如果通過CD40受器和細胞因子受器捕獲到特定的分子信號時（均由T輔助細胞調節），將會發生類型轉換以生產IgG、IgA或者IgE抗體當中的其中一種。- 一般B cell主要產生IgM和IgD抗體（μ和δ基因表現）
- 用LPS去刺激B cell會促進其增生，所產生的抗體也是IgM和IgD
- 若同時加了IL-4，則改為產生IgG1抗體（促進γ1基因表現）和IgE（ε基因表現）
- 若加了TGF-β，則改成產生IgG2b抗體（γ2b基因）和IgA抗體（α基因）
- 若缺乏CD40 ligand，則因為缺乏class switching的能力造成IgM抗體無法轉換成IgG、IgA、IgE等形式，因而產生高免疫球蛋白M症候群（hyper IgM syndrome）
- Gene conversion（基因互換）
APE1（一種外切酶，可從DNA尾端進行切除）作用在abasic上，把其尾端的五碳糖切除，切除後就變成single-strand nicks（缺口），有了缺口後，即可進行基因的置換。 - Clonal selection理論
免疫系統細胞（淋巴細胞）對侵入人體的特定抗原所作出反應的功能。該概念是由澳大利亞醫生弗蘭克·麥克法蘭·伯內特（Frank Macfarlane Burnet）在1957年所提出，其試圖解釋在免疫反應啟動過程中抗體的多樣性的形成。
- 二條輕鏈：κ與λ
- 株落選擇(clonal selection)之過程
克隆選擇理論（Clonal selection theory ）是免疫學中的一個科學理論，它解釋了免疫系統細胞（淋巴細胞）對侵入人體的特定抗原所作出反應的功能。
要選擇哪一種B或T細胞來增殖(proliferation)，決定於與抗原的結合。抗原接在特定的B細胞受體上，會刺激該細胞分化成漿細胞(plasma cell)以產生抗體。當某一淋巴球被選擇性的活化增殖為效應細胞株發生在第一次接觸到抗原時所產生的免疫反應稱為初級免疫反應(primary immune response)，有些細胞成為記憶性細胞(memory cell)，當萬一哪一天又再次被相同抗原入侵時，免疫系統便能加速反應--是為次級免疫反應(secondary immune response)。也可以藉由抗原呈現細胞(Antigen-Presenting Cell, APC)，將抗原呈現給$T_c$細胞，再由他去活化$T_c$和B細胞。
Clonal selection理論指出，在預先存在的淋巴細胞組（特別是B細胞）中，特定的抗原僅激活（即選擇）其反特異性細胞，因而誘導特定細胞繁殖（產生其克隆）進行抗體生產。這種激活發生在如脾臟和淋巴結等繼發性淋巴器官之中。簡而言之，該理論解釋了產生抗體特異性多樣性的機制。 - 抗體親合力成熟(affinity maturation)之分子機制與生理意義。
特定抗體的產生，其實是被選定的具有適當專一性抗體的B淋巴球，經由特定抗原刺激後，造成此B淋巴球的大量增生，並發生體基因超突變，以藉此產生更具專一性的抗體(此現象稱之為親合力成熟affinity maturation)。
B細胞被抗原激活之後，將會迅速的增殖。在快速增殖的過程中，編碼重鏈及輕鏈可變區的基因，會通過一種稱為體細胞超突變過程，發生非常高概率的點突變。體細胞超突變會使得每一次細胞分裂，在基因的可變區中會產生大約一個核苷酸的變化。這一過程將導致每一個子代B細胞會與親代的DNA，在抗體胺基酸鏈的可變區部分產生細微的差異。
這種突變方式可以增加抗體池的多樣性，並且對抗體與抗原的親和力產生影響。例如，突變的子代中，某些所產生的抗體與抗原結合的能力，比親代所產生的抗體相比反而變弱了（親和力下降），但另一些則可能變強了（親和力增強）。那些表達親和力更強的抗體的B細胞，會在與免疫系統其它部分的交互過程中，獲得比較弱者更強的生存信號，後者會逐漸因為凋亡作用而消失。這種使得生產的抗體逐漸增加結合親和力的過程，就是親和力成熟過程。親和力成熟過程發生在已發生過V(D)J重組後的成熟B細胞上，並需要輔助T細胞的幫助。 - 同種抗體(isotype)、異型抗體(allotype)以及異種抗體(idiotype)之定義與差異。
- 同種抗體(isotype)
指同一種屬所有個體的同一類Ig分子共有的Ag特異性標誌，主要位於Ig的C區(Fc段)。同一種屬所有個體的同一類Ig分子isotype相同。
免疫球蛋白的同種型是指免疫球蛋白類型或亞型的重鏈遺傳變化或差異。人類有九種同種型：重鏈: α -IgA1, 2; δ –IgD; γ -IgG1, 2, 3, 4; ε –IgE; μ -IgM。輕鏈: κ& λ。 - 異型抗體(allotype)
指同一種屬不同個體的同一類Ig分子所具有的不同的Ag特異性標誌。主要分布在Ig的CL和CH上一個或數個胺基酸的差別。γ、α、ε類重鏈和κ型輕鏈均有。 - 異種抗體(idiotype)
指同一個體內，不同B細胞克隆產生的特異性，尤其是HVR的胺基酸組成、排列和構型決定了獨特型的Ag特異性。Ig獨特型的決定簇又稱為獨特位(idiotope)。Id的特異性決定了抗體結合抗原的特異性。
Isotype Ab Allotype Ab Idiotype Ab
- 同種抗體(isotype)
