108高考衛生行政_醫用微生物及免疫學考古試題詳解

題目一 (請直接點選題目觀看答案)
A群化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）感染造成嚴重的細胞組織病變，請回答下列問題：

鑑別A群化膿性鏈球菌的生化及生理特性。（15分）
請畫出A群化膿性鏈球菌的細菌結構並作簡要標示。（5分）
請寫出A群化膿性鏈球菌分泌的致病性毒素及酶。（5分）
請回答A群化膿性鏈球菌感染可能造成的疾病。（5分）

擬答

生化及生理特性：
1. Gram positive，外觀呈圓球狀，且許多細菌串連在一起，像一條鍊子，故稱「鏈球菌」。有莢膜。Lancefield分類屬GABHS，亦即溶血能力為「完全溶血（β-hemolysis）」，兼性厭氧。
2. 生化特性：具peroxidase。其重要性為S. pyogenes 在有氧呼吸時會產生高量的H2O2（雙氧水），故需peroxidase將其還原成H2O才不會毒害細菌自己。
細菌結構簡圖：
【Hint】請參考下圖，原則上跟一般Gram (+)菌畫法一樣；但作圖一定要強調①厚的細胞壁（因為他是Gram (+)菌）、②球形。（莢膜在此並非重要毒力因子）
毒力因子：
1. 附著：
  M protein、Protein F（或合稱Adhensin）：使S. pyogenes有能力附著於人體細胞表面。M protein還可抵擋macrophage的吞噬作用。
2. 外毒素：
  1. Hemolysin，溶血毒素，所以才會造成溶血、HUS（溶血性尿毒症候群，hemolytic-uremic syndrome）
  2. PSE（Pyogenic streptococcal exotoxin）：是種「超級抗原」，會引發患者cytokine storms。
  3. 玻尿酸脢（hyaluronidase）：可分解肌膜（myofascia），細菌便可沿著肌肉快速散佈，所以才有「噬肉菌」之稱。
造成疾病：
1. 感染時：猩紅熱（scarlet fever）、壞死性筋膜炎（necrotizing fasciitis）、紅血球溶解症（hemolysis）、HUS。
2. 細菌已被清除但仍造成後續疾病：[1]風溼熱（Rheumatic fever）、鏈球菌感染後腎絲球腎病變（PSGN）。

題目二
黃病毒科（Flaviviridae）、黃病毒屬（Flavivirus）的病毒種類有那些？致病機制為何？現今登革疫苗發展與臨床效能最大的潛在性問題為何？（30分）

擬答

在台灣，具有臨床重要性的黃病毒科病毒，有下列幾種；其致病機制，考生一併陳述於後：
1. C型肝炎病毒（Hepatitis C virus）：
  致病機制甚為複雜，要之，不外乎：
  1. 逃脫免疫反應：例如HCV會抑制肝臟細胞分泌IFN-alpha，使得肝臟無法向免疫系統呼救；又如HCV會降解MHC-I，使得CTL無法尋標；此外，HCV會使CTL活性減弱，機制目前還不明。
  2. 破破壞肝臟代謝功能：對肝細胞形成oxidative stress，肝細胞死亡
  3. 纖維化（肝硬化），downgrades insulin receptor使身體產生insulin resistance等等。
2. 登革病毒（Dengue virus）：
  其宿主細胞為macrophage、endothelial cell，故初次感染時致病機制為病毒寄生這些細胞造成的全身不適、關節骨頭痛、肌肉痛、後眼窩痛。若復感染另一型Dengue virus，則相當危險了，可能演變為「登革出血熱」。其致病機制，目前通說為「抗體增強假說」，Antibody的調理作用加速送virus進入macrophage，macrophage因自身細胞內有大量virus，在與T cell的互動之下，產生大量的cytokines；cytokine storms破壞endothelium造成登革出血熱。
3. 日本腦炎病毒（JEV，Japan Encephalitis Virus）：
  JEV進入大腦，破壞大腦神經細胞而致病毒性腦炎。
4. 茲卡病毒（Zika virus）：
  Zika virus的宿主細胞有很多，目前有明確證據的是「上皮細胞」，例如皮膚上皮細胞、乳腺上皮細胞等等。在大人身上，Zika virus的致病機制與一般病毒感染沒有太大差別，且大多會自行痊癒（自限性疾病，self-limited disease）；但在胎兒（fetus）就完全不同，胎兒是Zika virus受害的高危險群，孕婦若在第一週產期感染Zika virus，則病毒會入侵胎兒大腦神經細胞，影響大腦發育，造成大腦發育不全，稱為「小頭畸形症（microcephaly）」
Dengue virus vaccine最大的挑戰：如何避免施打疫苗的人罹患登革出血熱？
1. 過去發展登革病毒疫苗，最大的困難是「在注射四價疫苗之後，若受注者真的罹患登革熱時，會因為『抗體增強假說』而增加登革出血熱的風險」。過去發展過的各種疫苗，若為了避免登革出血熱風險而降低疫苗效價，則保護力降低；但提高效價，在第III期人體試驗中即發現因「類登革熱症狀」而就醫的人數增加；故天平兩端如何平衡，實在是個難題。
2. 目前上市的登革病毒疫苗Dengvaxia○R，在第三期人體實驗雖然突破了這個難關，但上市後監測（post-marketing surveillance，即phase 4 trial）根據2018年發表在NEJM 的一篇meta-analysis review，研究者利用case-cohort study發現Dengvaxia注射於「幼兒及青少年（2yo～16yo）」這群本來就沒有感染登革熱的人（DENV-negative），因為登革熱症狀住院的反而hazard ratio比較高（95%C.I.=(1.14, 2.70)）；對於已經感染過登革熱的人（DENV-positive）再注射疫苗，hazard ratio反而比較低。故注射四價Dengvaxia雖然的確能使體內產生對抗登革熱病毒的抗體，但要如何降低因抗體增強假說反而導致出現嚴重的登革熱症狀，是未來登革熱疫苗要克服的重大難關。

Reference:
Sridhar, S., Luedtke, A., Langevin, E., Zhu, M., Bonaparte, M., Machabert, T., Diaz Granados, C. A. (2018). Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy. New England Journal of Medicine, 379(4), 327–340.

題目三
請寫出真菌常見的有性孢子與無性孢子種類，並以圖解各種無性孢子。（10分）

黴菌常見的孢子（spores）：
1. 有性孢子（sexual spores）：接合孢子（zygospores）、子囊孢子（ascospores）、擔孢子（basidiospors）
2. 無性孢子（asexual spores）：
  1. 分生孢子類（Conidia）：sporangiospores（分生孢子）、blastospores（芽生孢子）
    他們的形成方式都是菌絲向上生長，然後在頂端有絲分裂，形成掃帚狀的孢子囊，內含分生孢子。
  2. 厚膜孢子（chlymadospores）：由菌絲頂端的細胞有絲分裂成孢子，外部則形成厚厚的囊，孢子囊外觀呈橄欖球型。厚膜孢子是為了度過艱難的環境而形成的，這點與分生孢子為繁衍而產生，目的不同。又，厚膜孢子亦可由分生孢子的產生過程產生。
  3. 節孢子（athrospores）：由菌絲上的單細胞斷裂而形成，落地生根，長成新的菌絲。

題目四
近年免疫療法的突破性應用相當多元，請回答免疫檢查點（Immune Checkpoint）的免疫調節原理、種類及現有臨床級免疫檢查點抑制劑。（30分）

擬答

免疫調節原理：
1. 疫檢查點定義：
  免疫細胞上的cell marker，決定這顆免疫細胞是被活化抑或被抑制。
2. 考生在此以T 細胞為例，說明較為容易。Th cells 並非MHCII-antigen-TCR-CD4 complex結合後，Th cells就會被活化；Th cells還受APC其他調節分子，調控Th cells活性。（108年身障特考四等免疫學第二大題參照）當Th cells上面的CD28分子與APC上的CD80/86分子相接合時，T cells便受到刺激而開始分化、繁殖、製造cytokines；反之，若Th cells上面的CTLA-4分子與APC上的CD80/86分子相接合時，T cell便受到弱化，活性降低。要之，免疫系統是透過immune check-point，讓免疫系統不要太強（會傷害自己）也不要太弱，而維持在一平衡。
3. 再舉一例說明immune check-point：IL-4。IL-4是很有趣的cytokines，他既是inflammatory cytokines，也是anti-inflammatory cytokines。這種雙重角色是如何達成的呢？答案即在免疫細胞上的IL-4 receptor。例如，B cell與T cell上的IL-4R與IL-4相結合時，就會刺激B、T-cell proliferation & differentiation，換句話說，此時IL-4功能是促進發炎反應。但相對地，當IL-4與M2 cell （Macrophage type2）上面的IL-4R結合時，反而會抑制M2 cell活性，抑制M2 cell phagocytosis能力。此時，IL-4 receptor在不同細胞上的功能不同，我們也稱之為免疫檢查點。
種類：
因實際應用需求是為了提高病人的免疫力，故目前熱門之研究主題均為抑制性的免疫檢查點：CTLA-4、PD-1、PD-L1。其中，CTLA-4、PD-1是在T cells上面，而PD-L1是在APC上面。當PD-L1—PD-1相結合時，會促使T cell programmed death（細胞凋亡）。而有些癌細胞非常奸詐，會在癌細胞表面表現出PD-L1藉此抑制T cell活性。
已商業化之免疫檢查點抑制劑：
均為單株抗體。（Monoclonal Antibody），把CTLA-4、PD-1或PD-L1 block起來，T cell 活性就不會受到抑制了。
1. Anti-CTLA-4 MAb: Ipilimumab®，目前用來治療黑色素瘤（melanoma）。
2. Anti-PD-1 MAb: Pembrolizumab®，目前用來治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、Hodgkin’s lymphoma等等。
3. Anti-PD-L1 MAb: Atezolizumab®，目前用於治療非小細胞肺癌、泌尿道之鱗狀上皮細胞癌。

108高考衛生行政.衛生技術

醫用微生物及免疫學

申論題

台北志聖台北市館前路2號7樓	02-23755999
台中志聖台中市東區復興路四段76號	04-22200985
台南志聖台南市北區成功路10號	06-2281111
高雄志聖高雄市建國三路125號	07-2851919